顛覆舊識!癡呆蛋白“變壞”比我們猜測的要“早”

發表時間:2018-07-17 18:01

轉載自:生物探索


Tau蛋白是阿爾茲海默癥(AD)典型的致病蛋白之一,與“β-淀粉樣蛋白”齊名。近期一項最新研究顛覆了已有觀念,揭示Tau蛋白在形成致命纖維纏結之前就已有“變壞”的跡象。



由Tau蛋白異常聚集形成的纖維纏結,最終會破壞神經元之間的突觸連接。(圖片來源:UT Southwestern)

7月10日,《eLife》期刊以“Inert and seed-competent tau monomers suggest structural origins of aggregation”為題發表了這一項突破性成果。來自于德克薩斯大學西南醫學中心的O'Donnell大腦研究所的科學家們解析了Tau蛋白在形成更大聚合體之前的“變形記”。這一發現為AD提供了一種新的策略——在Tau蛋白變壞之前將其穩定下來,從而及早診療AD。


Tau蛋白是由一系列氨基酸構成,可以折疊成特定的形狀。正常折疊的Tau蛋白不會形成有害的聚合體。之前,Tau蛋白單體被認為是天生無結構的,且只有在與其他Tau蛋白聚集形成纖維纏結之后才會“變壞”。現在,這一最新研究卻打破了這一猜想。


圖片來源:eLife


最新發現

阿爾茨海默病與神經退行性疾病中心的負責人Marc Diamond教授和團隊從人類大腦中提取Tau蛋白,并將其分離成單個分子之后意外發現了不一樣的結果——Tau蛋白有“好和壞”兩種形式,而且“有害”形式的Tau蛋白會暴露正常情況下折疊在內的一部分。這一部分結構會導致其與其他Tau蛋白相結合,從而形成殺死神經元的纏結。

“雖然這一最新成果的臨床效益依然需要時間驗證,但是這可能是我們迄今為止最大的發現,很大程度上改變了我們對問題的看法。”Marc Diamond教授表示道,“觀察到第一個分子的變化,由此找到神經退化的機制,這是解析疾病發生最初的方式。”

視頻來源:UT Southwestern

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研究意義

幾十年來,雖然在臨床試驗耗費了數十億美元,阿爾茲海默癥依然是全球最具破壞性、最令人困惑的疾病之一。Marc Diamond相信,解析疾病的成因,有望提供重要靶標,從而在記憶力喪失、認知力下降等癥狀出現之前找到診療的對策。

下一步,他將帶領團隊開發一個簡單的臨床檢測,通過患者的血液或者脊髓液發現異常Tau蛋白的第一個生物學信號。同時,他們希望研發出治療方法——用藥物穩定“好”形式的Tau蛋白,或者去除“變化”的Tau蛋白。

Marc Diamond引用了一個值得樂觀且令人信服的理由:近期獲批的一款藥物tafamidis能夠穩定一種形狀改變的蛋白——轉甲狀腺素蛋白(transthyretin,TTR),會在心臟中造成致命的蛋白累積,類似于Tau蛋白讓大腦崩潰一樣。

Marc Diamond團隊之前已經證實Tau類似于朊病毒,可以像病毒一樣在大腦中傳播。他們發現,Tau蛋白能夠形成不同的自我復制結構。現在,最新研究表明,Tau蛋白可能會形成多種可能的形狀,且每一種形狀關聯著不同的癡呆癥。


參考資料:

The 'Big Bang' of Alzheimer's: Scientists ID genesis of disease, focus efforts on shape-shifting tau